前言 乳腺癌是中枢神经系统（CNS）转移发生率第二的恶性肿瘤1，其中HER2阳性乳腺癌CNS转移发生率高达30%-55%2。随着HER2阳性晚期乳腺癌患者生存期明显延长，其脑转移发生率也呈上升趋势，但由于血脑屏障的影响，多数药物治疗方案颅内客观缓解率（ORR）低，总生存通常仅1-1.5年。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了河南省肿瘤医院闫敏教授团队的PERMEATE研究，其A组（未经放疗组）总生存达36.0个月，证实HER2阳性乳腺癌脑转移放疗前先行全身治疗可带来总生存获益。 HER2+ABC脑转移治疗策略：局部治疗 vs 全身治疗？ 出现脑转移的乳腺癌仍是全身性疾病，最理想的治疗仍应是有效的全身治疗，但由于缺乏关键循证，即使局部放疗存在不可逆性和不可重复性，2023版CSCO乳腺癌指南在Ⅰ级推荐中仍以局部治疗为主，但在Ⅱ级推荐中指出，对于局部症状可控的HER2阳性乳腺癌脑转移患者，可在密切随访下优先使用药物治疗3。 PERMEATE研究是一项多中心、单臂、双队列Ⅱ期临床研究，针对HER2阳性乳腺癌活动性脑转移探索吡咯替尼联合卡培他滨在放疗前或者放疗后使用的疗效与安全性。 图1 PERMEATE研究设计 在现有活动性脑转移的中枢神经系统客观缓解率（CNS-ORR）中，HER2CLIMB（曲妥珠单抗+图卡替尼）活动性脑转移亚组为47%4，TUXEDO-01（T-DXd单药）是73%5。吡咯替尼联合卡培他滨表现出高达74.6%6的活动性脑转移临床缓解率。此次最终随访报告中，队列A（未经放疗组）中位PFS更新为10.8个月，总生存达到36.0个月，是目前活动性脑转移已公布数据的研究中最长的数值7。 在PERMEATE研究强有力的循证和医保可及的双重支持下，吡咯替尼联合卡培他滨方案为治疗困境中的脑转移患者群体提供了新全身治疗策略，也为改变局部治疗为主的治疗格局提供助力。国外专家认为随着越来越多的PERMEATE在内的全身治疗研究公布结果，可能会对国际临床乳腺癌脑转移局部治疗和全身治疗的策略排布有所影响。 定期早筛 vs 出现症状，脑转移治疗如何更快一步？ 大多数HER2阳性转移患者会在二线治疗中发生脑转移，既往由于缺乏有效药物治疗手段，指南对于脑转移早筛推荐偏向保守。 在河南省肿瘤医院一项近十年的真实世界研究中8，对559名已形成针对出现远处转移（肝脏、肺部等）的三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2阳性晚期乳腺癌患者，每半年进行头颅MRI筛查。观察到64例患者因发现时脑部病灶症状严重，失去了治疗机会，侧面证实了早筛价值。 如今，包括吡咯替尼、T-DXd等诸多药物展示出对乳腺癌脑转移的疗效，对已出现远处转移患者作为高风险人群进行无症状MRI早筛可以为患者带来药物治疗或进行立体定向放疗（SBRT）的机会，提升患者的生活质量，延长患者生存。 结语 PERMEATE研究数据无疑对国内外HER2阳性乳腺癌脑转移治疗策略产生了影响，使得乳腺癌脑转移的全身治疗时代的来临更近一步，随着针对HER2脑转移的研究的布局和新药的探索，未来HER2阳性乳腺癌脑转移的总生存有望逐步延长，实现晚期乳腺癌保证生存质量下长期生存的治疗目标。
参考文献：
1. Garcia-Alvarez A, Papakonstantinou A, Oliveira M. Brain Metastases in HER2-Positive Breast Cancer: Current and Novel Treatment Strategies. Cancers (Basel). 2021 Jun 11;13(12):2927.
2. Lin N.U., Amiri-Kordestani L., Palmieri D., et al. CNS metastases in breast cancer: old challenge, new frontiers. Clin Cancer Res. 2013;19(23):6404–6418.
3. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 乳腺癌诊疗指南, 2023版
4. Lin, NU et al. Intracranial Efficacy and Survival With Tucatinib Plus TRAStuzumab and Capecitabine for Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer With Brain Metastases in the HER2CLIMB Trial. J Clin Oncol. 2020 Aug 10;38(23):2610-2619.
5. Bartsch, R et al. TRAStuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases: a single-arm, phase 2 trial. Nat Med. 2022 Aug 8.
6. Yan, Min et al. “Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial.” The Lancet. Oncology vol. 23,3 (2022): 353-361.
7. Yan, Min et al. “Pyrotinib plus capecitabine for patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases: 3-year follow-up results from the phase 2 PERMEATE trial.” Journal of Clinical Oncology 2023 41:16_suppl, 1048-1048
8. Niu L, Lv H, Zhang M, et al. Clinical diagnosis and treatment of breast cancer with brain metastases and establishment of a prognostic model: a 10-year, single-center, real-world study of 559 cases. Ann Transl Med 2021;9: 1331.
